中国制药行业的致胜关键 |Change Me Too to Me Better

 

11 月 19 日，由苏州市相城区群众当局与《麻省理工科技批评》分离主办的 EmTech China 2020 环球新兴科技峰正式召开。今年，EmTech China 2020 聘请到了数十位顶级科学家、国内外院士、贸易首领、科创精英到临现场，谈判新兴科技展开示状及其为人类社会带来的宏大影响。

会上，中国科学院院士、中国科学院上海有机化学钻研所钻研员马大为做了以《从药物创制谈科技创业》为主题的演讲，以下为收拾整理后的演讲实录：

大家好！十分欢愉有机会到场环球新兴科技峰会，本次由《麻省理工科技批评》和苏州相城区当局举办的集会十分主要。这是我国把科技作为第一消耗劲行动计划中十分主要的一环，信赖来日诰日的举动能够敦促相城区未来科技的展开。

图 | 马大为

来日诰日给大家引见一下小分子药物，我是学化学身世，肆虐全球的新冠病毒窜改了人们的生活。在抗疫历程中，我们不但学习了许多病毒知识，也参与了许多药物和疫苗的内容。新冠药物研发也展开了许多，好比双黄连口服液、甘草酸、连花清瘟等，和人们寄以厚望的瑞德西韦和氯喹等。

新冠病毒和 “新冠医治药物”

图 | 新冠病毒和 “新冠医治药物”

从做药尺度来讲，这些药物能够对新冠有点帮助感化，但绝对不是医治新冠的药物。固然有关方面参与许多，但按照一般尺度来讲，停止目前我们还未能拿到相宜的药。实在最关键的是，一个药最后出来时能否有用。

这就需求经过历程严厉的临床双盲尝试来考证。到现在为止，许多药物的双盲尝试实践上都是无效、大概结果很差。而该尝试是检验药物有用性的金尺度，临床尝试可分一期、二期、三期。因此，快速找到药是不成能的。

图 | 临床双盲尝试是检验药物有用性的金尺度

一般来讲，一期药物的宁静性大要得有上百人试用，别的还得检察对人体能否有副感化。瑞德西韦和氯喹曾经是药物，但想判定有用性不是做几个尝试就可以够，一般尝试需求100-500人，三期尝试则需求更大的量，终极经过历程几年考证后才气够肯定药物。

药物自己只需宁静、有用、可控、可及就可以够，可及是前导发端比较便利。以疫苗为例，要处理的成绩之一是研收回来后，能否有充足的量让大家用。在上个世纪 90 年月从前，创新药物的研发情势和老祖宗的做法没有太大区分，都是 “神农尝百草”，即自己试试有没有结果。

现在大家也是从自然前导发端和其他前导发端找一些分子，经过历程植物尝试或细胞尝试，先在其他植物身上看看有没有用应，最后再进入临床阶段。而自然前导发端的化学物是制药的主要驱动力，这里能够给大家引见几个例子。

青霉素是偶尔发明的能够抑止细菌的化合物，也是救济了许多性命的化合物，当代抗生素产业正是青霉素激起的。已往几十年，经过历程化学分解和半分解，人们缔造了大要20多个差别的抗生素，这些抗生素的构造和青霉素长得很像，它们能够窜改青霉素的毒副感化和抗药性、不简朴被吸取等。

其他70%以上的抗生素都是自然产物和青霉素衍生物，包罗四环素、红霉素、万古霉素等根柢上都是自然前导发端的产物。另外一个跟大家的安康很有干系，即降脂类药物。好比立普妥，是环球第一大脱销药，也是制药史上首个百亿美圆种类。

抗肿瘤药物跟自然产物有着更久远的干系。一般来讲，细胞毒性的化合物被用来做抗肿瘤药物，鬼臼毒素、喜树碱、环磷酰胺、长春碱等都是晚期研发的药物。明星分子紫杉醇，一开端人们发明它有很强的细胞毒性，厥后发明它有一个比较新奇的感化机制，最后展开成比较广谱的抗肿瘤药物。但这个药也并不是浑然一体，大家能够传闻过量西紫杉醇这个药物，它的生物操纵度比紫杉醇还好。

免疫抑止药如环孢菌素、雷帕霉素等，也是自然分出来的，厥后展开成了药物。冬虫夏草类药物的化合物含量很少，而化合物有免疫抑止的效应，厥后诺华把它展开成药物，并用于器官移植和自己免疫疾病的医治，以上是最新免疫抑止药的案例。

自上世纪90年月以后，生物技术展开给新药发明带来天翻地覆的反动。现在靶向药物的观点曾经成形，已往用植物某人间接筛的药，现在酿成一开端用蛋白质筛药。在此历程中发明，人类基因组测序也与此密切相干。

这是当代药物钻研的流程，通常为先审定一个有能够对病例发生干系的蛋白质，然后把它纯化出来，接着用蛋白质筛小分子，生成先导化合物当前，再把它进一步优化，优化当前在植物身上考证能否有好的活性，然后停止检验毒性。假定统统没有成绩，就会进入临床，最后酿成药物。

当代药物研发很著名的案例，就是格列卫医治白血病，这是靶向药物里很胜利的事情。格列卫就是第一个经过历程激酶抑止剂建立的抗肿瘤药。目前，FDA 在2020年曾经批准50多个小分子激酶抑止剂上市，大部门用于肿瘤医治，这该当是靶向药物的主力军。许多公司开辟的多数是差别激酶的抑止剂，做的能够都是一样的靶点。

关于制药，以索非布韦代价链为例，这个药是当代药物历史上很主要的里程碑药物，是人类第一次把病毒感抱病完整治愈的药物。

这款药物现在在美国卖到一千美圆一片。这款药物诞生后，原中国科学院上海药物钻研所所长陈凯先院士在北京开会，他听到后的第一个反应是，这个药掉到地上肯定捡返来吃，因为它的身分肯定很贵。但实在它的主要身分就是每片含了400毫克的索非布韦，药物质料的市场价就是3,800块钱，江苏苏州四周也有工场在消耗。

第一片药代价十亿美圆这是真的，真正天下级重磅药物，就是用钱砸出来的，真正要把一个化合物酿成药物，要等它的活性、选择性、物质性质、代谢散布、毒性做完当前才气进入临床，而临床更是一个烦复历程，这也是为何破费十年、并消耗 10 亿美圆的缘故起因。

举一个极度例子，2009年，环球制药公司投入1000亿美圆中心，那一年 FDA 只批准了25个新药。这意味着每个药要卖到40亿美圆才气把本钱收回来，实践上许多药卖不到40亿美圆。所以那一年大家都觉得全部行业存在很大成绩。

制药是高度集成的，从科技上其难度不亚于芯片和航天，而且分离在差别地方看到的状况也纷歧样，这需求几百个差别学科的科学家到场。在此状况下，要真正重新至尾研发药，明显需求很强的团队精神，因此要用公司化的情势来敦促，即真正要做药还是得公司来。

在我国，专利药一般都有专利壁垒，所以能够卖很高的价钱。但在几年前，大部门仿造药卖得价钱也很高，以至和专利药差未几，利润大如果制构本钱的二三十倍以至更多。

为甚么会如许呢？因为推行用度远大于研发用度，这从许多制药公司和上市公司的报表就可以够看出，非专利药都能够挣钱，那末干吗费钱做专利药呢？再就是红利不敷的药企，也没有高额利润去做创新。

但这五年来，曾经发作变革。比年来，有300亿元风险投资投向生物医药。大批在一流制药公司事情多年的人才都曾经返国，在苏州就有许多如许的人才，他们原来在外洋做到很初级的职位，返国后开端创业。

在流程上，许多公司在各个环节上都能够供给国际尺度测试效率。以上海张江为例，只需一个科学家带一个秘书就可以够做药，因为只需有设法就可以够让人帮你分解化合物，然后让他人测试活性，让他人做植物尝试、临床实验，然后帮你推光临床。

能够说，现在的创新情况十分好，其中也有国家政策的影响，审评速率也曾经放慢，已往审批能够得几年，现在几个月就可以够。如许一来，制药企业更有研策划力，在已往非专利药卖着专利药的价钱。相干政策实施当前，结果立马吹糠见米，如许药的价钱降到原来十分之一以至二十分之一。

制药公司原来的非一般利润少了许多，但是专利药还是能够卖高价，因为国家鼓舞创新。因此，新药创新是未来药企的保存之道，大小药企做新药的劲头都很足。

讲到医药，能够给大家引见两种：有机小分子药和生物大分子药。当前几十年里，假定没有大的变革，小分子药还是主力军，当前批准的药里面大部门也是小分子药，抗体药固然增长得不错，但接下来还是有瓶颈的。

大家知道性命体是由大分子组成，小分子是微量的历程，小分子医药之所以发作感化，是因为你体内的某一个生物大分子在起感化，生物大分子的行业名字叫药物靶点。现在真正能够确认药物靶点的有500到1000个，固然有不计其数的蛋白质和大分子，但是许多一定能够成为药靶，不成药靶去做药肯定是逝世路一条，所以大家都是很稳重地按照药靶做化合物。

Me better：新情势下的新请求

以2011年为例，临床药物靶点有600多个，其中一半是考证过的，另有一半是新靶点。这么多制药公司在开辟化合物药物，实践上大家都是一样的目标。但是分子药物纷歧样，在制药界有一个Me-too大概Me-better的成绩。

图 | Me better：新情势下的新请求

固然我们国家也有大志壮志来做 First in class，但如许需求寻找新靶点和生物学机理创新，也需求生物学的驱动。上面这张表列出的许多药物都是核苷类药物，起码有 50 多个的药物结果都差未几。

上面就是索菲布韦，从严厉意义上讲它也是 Me-too 大概 Me-better 的药。现在我们国家也有一个政策，就是在新情势下一定要做创新药，我们现在也许可外洋的药直接出去，如许国内做的药就要实时跟踪趋势。

一个例子是国内明星药企百济神州缔造了很主要的药，这是美国 FDA 批准的、第一个正式在中国本土做出来的药，一开端也花了很大气力。在美国做临床时，是跟别的一个药做比较，最后的判定功效是优效性更好，这个药现在每年贩卖额差未几 80 亿美圆。

所以说 Me-better 一定要去做，别的在研发情势上，要从泉源做创新，实践上药物公司十分兴盛的美国也是如许做的。总结一下，外洋同行在已往展开了差未几 10 个新药，他们一开端都是在自己尝试室做出来，创办一个小公司后被至公司收购，最后酿成重磅炸弹的药。

图 | 研发情势：科研单元 + 公司

新药在已往五年间，有着天翻地覆的变革，快速模仿还是国内制药行业的主要展开情势，但是 Me-better 是致胜的关键，而国际合作能够带来更大的市场。

原题目：《中科院院士马大为：Me-better是中国制药行业的致胜关键》

文章略有删省。