解决生物学50年来的重大挑战！生物界“AlphaGo”精准预测蛋白质结构

提到DeepMind公司，我们首先想到的能够是几年前，它开辟的野生智能AlphaGo“横扫”顶尖人类围棋职业选手，变革了围棋的思考方法。除在棋类角逐中所向无敌以外，DeepMind也在放慢科学发明上迈出了主要一步。旧日，DeepMind宣布发表，其新一代AlphaFold野生智能体系，在国际蛋白质构造猜测比赛（CASP）上击败了其他的参会选手，能够精确地基于氨基酸序列，猜测蛋白质的3D构造。其精确性能够与利用冷冻电子显微镜（CryoEM）、核磁共振或 X 射线晶体学等尝试技术剖析的3D构造相媲美。这一突破被多家媒体称为“变革生物科学和生物医学”的突破。前基因泰克（Genentech）首席实施官Arthur D. Levinson博士称这一成绩为“划时期的前进”（once in a generation advance）。

图片前导发端：DeepMind Blog

生物学50年来的严重应战

我们都知道，蛋白质对性命来讲是不成或缺的，它们支撑生物体的险些统统服从。这些庞大的大分子由氨基酸链组成，而蛋白质的服从很大水平上决定于它的3D构造。生物医学范围的众多应战，包罗开辟医治疾病的创新疗法，依靠于对蛋白质构造和服从的了解。

在已往的五十年中，科学家们曾经能够操纵冷冻电子显微镜、核磁共振或 X 射线晶体学等尝试手腕在尝试室中肯定蛋白质的形状，但每种办法都依靠于大批的试错，耗时耗力，能够需求花上好几年工夫。1972年，诺贝尔化学奖得主Christian Anfinsen博士暗示，实际上，蛋白质的氨基酸序列该当能够完整决定它的3D构造。这一假说激起了50年来基于氨基酸序列，经过历程计算办法猜测蛋白质3D构造的探求。

但是，这一范围面临的严重应战是实际上，氨基酸链能够组成的蛋白质构象的数目是个十分宏大的天文数字。有学者估计，一个典范的蛋白质实际上能够组成10的300次方（1前面加300个0）个能够构象。但是在自然界，蛋白质能够自发地在几毫秒内，快速折叠成其中一个构象。用甚么样的计算办法，才气从10的300次方的能够构象中找到那个精确的构象？

AlphaFold：生物界的“AlphaGo”

DeepMind的钻研人员把折叠好的蛋白质假想成一幅具有3D构造的“空间图画”（spatial graph），而氨基酸则是这副“空间图画”中节点和线条。基于神经收集体系，他们假想了AlphaFold体系来剖析这一空间图画的构造。它利用了退化相干的氨基酸序列，多序列比较（multiple sequence alignment, MSA）和对氨基酸对（amino acid pairs）的评价来优化“空间图画“的描画。

▲AlphaFold的神经收集模子构架（图片前导发端：DeepMind Blog）

钻研人员利用蛋白质数据库中靠近17万个差别的蛋白质构造，和包罗未知构造的蛋白序列数据库对AlphaFold停止锻炼。经过历程不竭地迭代，AlphaFold体系学习到了基于氨基酸序列，精确猜测蛋白构造的才气。

与尝试功效相差无几的蛋白质构造猜测

国际蛋白质构造猜测比赛（CASP）是由马里兰大学的John Moult传授和加州大学戴维斯分校的Krzysztof Fidelis传授分离创立的国际性角逐，旨在评价、增长和确认最好的蛋白质构造猜测手腕。CASP选择曾经经过历程尝试手腕剖析，但是还没有宣布的蛋白质构做作为目标，让天下各地的钻研团队利用自己的计算手腕猜测它们的构造。一个独立的团队会评价猜测构造与经过历程尝试手腕剖析的蛋白构造之间的差别。

2018年，DeepMind开辟的第一代AlphaFold初度到场CASP而且拔得头筹。现在年，新一代的AlphaFold在CASP中的暗示更加冷傲。CASP利用称为GDT的评分体系来评价猜测蛋白构造的精确性。这个评分从0到100，假如评分到达90分以上，能够觉得猜测的构造与尝试手腕得到的构造相称。

▲2006-2020年CASP角逐中最好蛋白折叠猜测体系的评分暗示（图片前导发端：DeepMind Blog）

在今年的CASP中，AlphaFold体系对统统蛋白靶点3D构造猜测的中位GDT评分为92.4分。即即是针对最难剖析的蛋白靶点，AlphaFold的中位GDT评分也到达了87.0分。在接受检验的近100个蛋白靶点中，AlphaFold对三分之二的蛋白靶点给出的猜测构造与尝试手腕得到的构造相差无几。CASP开创人Moult传授暗示，在有些状况下，曾经没法辨别二者之间的区分是因为AlphaFold的猜测闪现毛病，还是尝试手腕发生的假象。

▲AlphaFold按照氨基酸序列猜测的蛋白构造与尝试手腕剖析的功效险些完整重合（绿色，尝试功效；蓝色，计算猜测功效；图片前导发端：DeepMind Blog）

对实在天下的影响

在今年早些时分，DeepMind曾经操纵这一体系猜测了多种新冠病毒蛋白的构造。后续的尝试闪现，AlphaFold猜测的新冠病毒Orf3a蛋白构造与冷冻电镜剖析的构造十分相似。

固然，AlphaFold不见得会替换冷冻电子显微镜等别的尝试手腕，但是DeepMind的钻研人员暗示，这一令人镇静的功效表明，生物学家们能够利用计算构造猜测作为科学钻研的中心工具之一。这一手腕关于特定范例的蛋白来讲能够尤其便当，比方膜蛋白不竭十分难于结晶，因此很难用尝试手腕得到它们的构造。

而关于处理计算和机器学习钻研的DeepMind团队来讲，AlphaFold的暗示证清楚明了AI在帮助根底科学发明方面惊人的潜力。该团队在公司宣布的博文中暗示，他们信赖，AI将成为人类拓展科学知识前沿最有力的工具之一！