Nature 子刊：重大进展！山东大学赵伟团队揭示炎性小体NLRP3蛋白活化的新机制

NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）可检测微生物感染或内源性伤害旌旗灯号并激活 NLRP3 炎性小体，后者在宿主防备中具有主要服从，并有助于炎症性疾病的病发，因此需求严厉把握。NLRP3 的去泛素化被觉得是 NLRP3 炎性小体激活的关键法式。但是，去泛素化把握 NLRP3 炎症小体激活的机制尚不分明。

2020 年 11 月 27 日，山东大学赵伟团队在 Nature Communications 在线发表题为 UAF1 deubiquitinase complexes facilitate NLRP3 inflammasome activation by promoting NLRP3 expression 的钻研论文，该钻研闪现 UAF1 / USP1 去泛素酶复合物选择性去除 NLRP3 的 K48 毗连的多泛素化并抑止其泛素介导的降解，增强细胞 NLRP3 的水平，这关于随后的 NLRP3 炎症小体组装和激活是必不成少的。

别的，UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46 复合物经过历程抑止泛素化介导的 p65 降解来增长 NF-κB 活化，增强 NLRP3 和促炎细胞因子（包罗促 IL-1β，TNF 和 IL-6）的转录。

因此，在体外和体内，Uaf1 缺少都会减弱 NLRP3 炎性小体激活和 IL-1β 排泄。该钻研表明，UAF1 去泛素酶复合物经过历程靶向 NLRP3 和 p65 并招致 NLRP3 炎性体激活来增强 NLRP3 和 pro-IL-1β 的表达。

NLRP3 炎性小体是一种多分子复合物，包罗 NOD 样受体 NLRP3，ASC 和效应蛋白 caspase-1。NLRP3 炎性体辨认来自入侵的微生物的病原体相干分子情势（PAMP）和从受损或病笃的细胞中开释的内源性伤害旌旗灯号（损伤相干分子情势 DAMP）。NLRP3 在领受到来自通 TLR 的启动旌旗灯号和来自各个 NLRP3 炎性小体激活剂（比方细胞外 ATP，尼日利亚霉素，β- 淀粉样蛋白等 ）的激活旌旗灯号后，与 ASC 和 procaspase-1 组装了炎性小体复合物。

NLRP3 炎性小体复合物随后充任半胱氨酸蛋白酶 caspase-1 的自我切割和活化的身分，增长 IL-1β 和 IL-18 的成熟和排泄，并引诱焦磷酸化。非常的 NLRP3 炎症小体激活与多种疾病有关，比方感抱病，痛风，2 型糖尿病，动脉粥样硬化，阿尔茨海默氏病和癌症。因此，应严气魄派头节 NLRP3 炎性小体的活性，以制止此类疾病。

泛素化是把握 NLRP3 炎性小体活化的关键翻译后润饰（PTM）。在静止的巨噬细胞中，NLRP3 被混淆的 K48 和 K63 泛素链多聚泛素化，这关于保持 NLRP3 失活相当主要。NLRP3 在激起和激活后会去泛素化，这是 NLRP3 炎性体组成和激活的关键法式。ABRO1 召募 BRCC3 来去除 NLRP3 的 K63 泛素化，从而增长 NLRP3 炎性小体的组装和激活。K48 毗连的泛素化介导 NLRP3 的蛋白质降解，因此限定了 NLRP3 炎性体的激活。

固然已报道了几种 E3 泛素毗连酶，比方 TRIM31，March7，ARIH2 和 FBXL29 经过历程介导 NLRP3 蛋白降解来减弱 NLRP3 炎性小体活化，但 K48 毗连的去泛素化对 NLRP3 炎性小体活性的服从仍不分明。能否存在任何去泛素化酶以特同性去除 NLRP3 的 K48 毗连的泛素化，稳定其表达并因此得到 NLRP3 炎性体激活的答应，仍有待钻研。

泛素特同性肽酶 1（USP1）相干因子 1（UAF1，也称为 WDR48 或 p80）是三种去泛素化酶的分离朋友，并组成了三种去泛素化酶复合物，包罗 UAF1 / USP1，UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46。UAF1 与 USP1，USP12 和 USP46 组成性分离，这类分离极大地增强了它们的去泛素酶活性。UAF1 / USP1 复合物可泛素化多种底物，并已到场 DNA 修复历程的调控，肿瘤病发机制和抗病毒天赋免疫。 

USP1 能够去泛素化实在稳定 DNA 分离蛋白（IDs）的抑止剂，并随后增长骨肉瘤中心充质干细胞的保持。USP12 和 USP46 还经过历程去泛素化和稳定差别的靶标而到场肿瘤的病发历程，这些靶标包罗 PH 构造域富含亮氨酸的重复蛋白磷酸酶 1（PHLPP1），TP53 和雄激素受体（AR）。但是，UAF1 去泛素酶复合物在炎症中的潜伏感化尚不分明。

在这里，该钻研闪现 UAF1 经过历程招募去泛素化酶 USP1，USP12 和 USP46 来增长 NLRP3 炎性体激活。UAF1 / USP1 复合物与 NLRP3 相互感化，去除其 K48 毗连的多聚泛素化，实在稳定 NLRP3 蛋白。UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46 复合物与 p65 相互感化并抑止其泛素化和降解，增长 NF-κB 活化，从而招致 NLRP3 和 pro-IL-1β 表达增强。因此，UAF1 去泛素酶复合物经过历程靶向 NLRP3 和 p65 增长 NLRP3 炎性体的激活。

总之，该钻研提示了调理 NLRP3 炎性小体激活的机制，并提出了一种有前程的调理 NLRP3 依靠性免疫病理学的办法。